Gegründet wurde Melo am 27. Juni 1795 von Agustín de la Rosa als spanischer Militärposten. Ihren Namen erhielt die Stadt nach dem von 1795 bis 1797 amtierenden Vizekönig des Río de la Plata, Pedro de Melo de Portugal y Villena (1733–1798). Als Uruguay dann die Unabhängigkeit erlangte, wurde Melo Provinzhauptstadt. Am 22. Mai 1895 erhielt Melo durch das Gesetz Nr. 2.327 den Stadtstatus (Ciudad).
Am 15. November 1955 wurde das heutige Bistum Melo mit Sitz in Melo errichtet. Im Jahr 1988 besuchte Papst Johannes Paul II. die Stadt.
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