Die Stadt wurde am 15. August 1539 vom spanischen Conquistador Gómez de Alvarado y Contreras unter dem Namen La muy noble y leal ciudad de los Caballeros del León de Huánuco an der Stelle der Inkastadt Yarowilca gegründet. Später wurde die Siedlung von Pedro Barroso ins Tal des Río Huallaga umgesiedelt, um den Angriffen durch Illa Túpac und seinem Heer zu entgehen.
Seit 1865 ist Huánuco Bischofssitz.
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